El Buzz: Avanzando con Pasos Gigantes en el Tratamiento de Drogas Antivirales

por Daniel S. Berger, MD

El desarrollo de drogas usadas para tratar a las personas con VIH se han basado históricamente en seguridad, como también su efecto en reducir la carga viral. Veinte agentes están aprobados actualmente en los Estados Unidos (sin contar las píldoras combinadas) y la habilidad de escoger entre múltiples agentes dentro de las tres clases principales de antivirales ha revuelto la competencia entre las compañías de drogas para ganar más territorio en el mercado.

Para muchos pacientes recientemente infectados o aquellos ajenos a los antivirales, los tratamientos se han simplificado con menos píldoras mientras mejoran la potencia. Sin embargo, para los individuos altamente experimentados en tratamiento, el reto de mantener efecto virológico mientras se reducen las toxinas es una tarea constante.

Más pacientes necesitan agentes para combatir los muchos problemas que se experimentan frecuentemente con tratamiento a largo plazo. Las compañías farmacéuticas están conscientes de estas dificultades que corren la gama desde un alta carga de píldoras, anomalías en la forma del cuerpo, colesterol y triglicéridos elevados, hasta el alto nivel de resistencia hacia las terapias disponibles actualmente. Por lo tanto una guerra en contra de los males de la terapia a largo plazo se está peleando por la industria farmacéutica con el desarrollo de drogas, debido a que las compañías saben que los nuevos agentes que exitosamente mejoran la tolerabilidad del paciente, seguridad, potencia y efecto se recetarán más. Esto conlleva a mayores ganancias en sus ventas farmacéuticas. Este artículo repasará los nuevos “nichos” que puedan atribuirse a varios agentes nuevos y las ventajas disponibles sobre contrapartes viejos y previos regimenes de combinaciones de drogas.

Nuevas Estrategias de Ataque: Inhibidores de Entrada e Integrasa

Una solución para mantener al VIH suprimido (baja carga viral) luego de fracasar múltiples regimenes de tratamiento, incluye el desarrollo de nuevos lugares desde donde atacar al virus. Las personas en las cuales el virus se ha convertido resistente al tratamiento actual, y aquellas que enfrentan este predicamento, aumentan diariamente. Individuos que tienen resistencia para las drogas muchas veces tienen resistencia cruzada con otros agentes dentro de esas mismas clases, pero tienen menos probabilidad de ser resistentes a una nueva clase de tratamiento. Los blancos de la integrasa de VIH y de la entrada del VIH a las células son las tácticas más recientes en el desarrollo de nuevas terapias.

Las clases de drogas clásicas—inhibidores de transcriptasa reversa nucleósidos, inhibidores de transcriptasa reversa no-nucleósidos e inhibidores de proteasa—todos reducen la replicación del VIH dentro de las células humanas (CD4+ células-T) durante su ciclo de vida. Sin embargo, se están desarrollando nuevas drogas para detener al VIH antes de que gane su entrada a las células humanas; cada droga trabaja en una de los tres pasos específicos que se requieren para que el virus entre a la célula.

1. Adhesión del VIH al receptor celular CD4
2. Adhesión del receptor quimokine usando el quimokine CCR5 o CXCR4 (los pasos 1 y 2 se requieren para la adhesión del VIH a las células CD4+ y T antes de la fusión)
3. Fusión del virus y las membranas celulares

La primera droga que ataca al VIH antes de que entre a CD4+ y célula-T se desarrolló y aprobó este año pasado. T-20 o enfuvirtide (Fuzeon) es una cadena múltiple de amino ácidos (polipéptidos) que bloquea la fusión del VIH a CD4+ y célula-T. Debido a la estructura química de Fuzeon, los ácidos digestivos pueden descomponerla, impidiendo la administración oral. Se administra por inyección dos veces al día. Los pacientes que participaron en los ensayos clínicos fueron aquellos con altos niveles de resistencia a todas las clases disponibles de drogas antivirales (estudies TORO 1 y 2). Estos estudios demostraron significante supresión en la carga viral y mejoras en CD4 y células-T que duró por al menos 48 semanas. Estudios observando ambas inyecciones T-20 solo una vez al día están pronto en camino. Un segundo candidato de droga polipéptida, T-1249, se está desarrollando para individuos que tengan resistencia a T-20 y para un inhibidor de fusión de primera línea más potente. Se espera que T-1249 se administre en una inyección una vez al día. Los ensayos en la Fase II comenzarán pronto.

PRO 542 es un inhibidor de fusión del receptor CD4 que se administra por inyección debido a que su estructura química es similar a las inmunoglobulinas. Tiene particularmente una media-vida larga (tiempo para metabolizar la mitad de la droga), y la dosis podría ser de una o dos veces a la semana. Hasta ahora, solamente se han conducido estudios preliminares.

SCH-D se está desarrollando como el primer inhibidor de entrada oral que es un antagonista del receptor quimokine CCR5. Un pequeño estudio piloto con un compuesto previo, SCH-C, ha demostrado una anomalía de conducción cardiaca en un paciente. Schering-Plough eventualmente decidió perseguir la Fase II con su otro candidato, SCH-D. Los tan esperados ensayos clínicos para la Fase II se están planeando para la primavera del 2004. Estudios demostraron efectos antivirales potentes dependientes de dosis para estos agentes.

Otro blanco para ataque se concentra en la enzima integrasa de VIH requerida para el ensamble y el proceso de sus hileras virales de DNA. Integración es un componente adicional de la replicación del ciclo de vida del VIH. La inhibición de integrase eludido a los científicos por muchos años, pero finalmente varios compuestos se están acercando a las pruebas humanas. Los inhibidores de integrasa demuestran actividad antiviral en estudios preliminares de monos infectados con VIS (virus de inmunodeficiencia simia), demostrando potencia extraordinaria y efecto con varios compuestos de integrasa.

Menos Píldoras y Dosis Reducida

Reduciendo el número de píldoras y dosis ha probado ayudar a mantener la habilidad del paciente de continuar tomando sus medicamentos a largo plazo.

Tenofovir (Viread) fue la primera desarrollada como tratamiento de una píldora al día. Desde ese tiempo, varias compañías están tratando de competir reformulando y condensando el número de píldoras y/o dosis. Videx ha sido reformulada a Videx-EC; 3TC + abacavir (Epivir + Ziagen) están siendo formuladas para combinar ambos agentes y dosis en una sola píldora que se toma una vez al día (la “Tableta Fácil”). FTC (Emtriva) es otro agente administrado como una píldora, una vez al día; también se está co-formulando como una combinación en una píldora de FTC/tenofovir (Emtriva/Viread) tomada una vez al día.

De los NNRTIs, originalmente efavirenz (Sustiva) tuvo que salir al mercado como tres cápsulas una vez al día y fue reformulada a una sola píldora. Además, varios doctores estás prescribiendo a nevirapine (Viramune, usualmente una píldora dos veces al día) en dosis de ambas píldoras una vez al día.

Varios inhibidores de proteasa también se han lanzado al vagón de una sola dosis debido a los farmacocinéticos que apoyan este tipo de dosis.

Atazanavir (Reyataz) es el primer inhibidor de proteasa de una vez al día. Fue aprobado a finales de junio del 2003 y se administra como dos cápsulas de 200 mg una vez al día o alternativamente elevada con ritonavir—(dos cápsulas de 150 mg de atazanavir combinadas con 100 mg de ritonavir). Además, puede requerirse elevarse cuando se usa atazanavir combinada con tenofovir y ciertos NNRTIs, debido a los cambios farmacocinéticos. No es característico para los inhibidores de proteasa, atazanavir no ha demostrado aumentar los niveles de lípidos (grasas en la sangre) como el colesterol, colesterol LDL o triglicéridos. Esto puede tener ventajas muy importantes a largo plazo para pacientes bajo atazanavir en reducir su riesgo coronario comparado con pacientes que estén tomando otros inhibidores de proteasa.

Fos-amprenavir (Lexiva) fue recientemente aprobada en octubre del 2003. Es una pro-droga de fosfato-ester de amprenavir (Agenerase). Como un inhibidor de proteasa elevada con ritonavir, fos-amprenavir también puede tener dosis de una vez al día como dos veces al día. Además, parece tolerarse bien.

Resistencia y Más Resistencia

Las pruebas, tratamientos y desarrollo de drogas con la construcción de mejores regimenes para aquellos individuos que tienen resistencia a agentes antivirales han evolucionado a un alto nivel de sofisticación. Ensayos para pruebas y detección de RNA viral se han convertido más sensitivos con la mayoría de los doctores usando como estándar el número bajo 50 copias. Genotipos y fenotipos del patrón de resistencia de VIH del paciente y su susceptibilidad a diferentes agentes se han convertido en la norma al tomar decisiones de tratamiento. Elevar los niveles de inhibidores de proteasa en la sangre con ritonavir desarrolla una pared farmacokinética para oponer resistencia viral y se ha convertido en un avance dramático en tratamiento. Además, el uso del inhibidor de proteasa elevado por doble ha sido más comúnmente usado con los pacientes más altamente experimentados en nuestra práctica. Finalmente, las interrupciones en tratamiento para facilitar la materialización del tipo salvaje del virus y para suprimir quasi-especies que tienen mutaciones de resistencia también se han usado ocasionalmente.

Elevando los Inhibidores de Proteasa

En parte para combatir el problema de resistencia, varias combinaciones elevadas de inhibidores de proteasa han sido previamente estudiadas en ensayos clínicos controlados y han demostrado opciones favorables para la terapia de pacientes. Algunos ejemplos breves de estudios se han listado aquí (vea la Tabla 1).

MaxCmin 1 es un estudio usando grupos de pacientes con varios niveles de experiencia antiviral. El análisis de intento-de-tratar de saquinavir elevada con ritonavir demostró supresión más significante en la carga viral que la indinavir elevada. El estudio MaxCmin 2, sin embargo, comparando saquinavir elevada con lopinavir elevada (Kaletra), demostró un porcentaje más alto de pacientes en Kaletra con cargas virales bajo 400 copias. Sin embargo, el análisis del tratamiento sobre el alcance de cargas virales bajo 50 copias favoreció a saquinavir elevada. Sin embargo, ninguno de los valores fueron estadísticamente significantes.

De los ensayos con los nuevos inhibidores de proteasa, el estudio Contexto asignó pacientes al azar que previamente habían tomado uno o dos inhibidores de proteasa a fos-amprenavir elevada una vez al día (Lexiva) versus fos-amprenavir elevada dos veces al día versus lopinavir elevada (Kaletra). Los datos de los resultados de 24 semanas fueron afectados por una diferencia en tratamiento experimentada entre los tres grupos. Aunque el grupo bajo lopinavir fue asociado con mejor supresión en la carga viral, este grupo tuvo menos pacientes experimentados con nucleósidos e inhibidores de proteasa.

Finalmente, el ensayo BMS 045 estudió a atazanavir elevada (Reyataz) versus lopinavir elevada (Kaletra) versus la combinación de saquinavir y atazanavir en pacientes que estuvieron expuestos a las tres clases, y que fracasaron al menos dos regimenes previos. Los resultados favorecieron a ambos regimenes de ritonavir-elevada sobre la combinación de saquinavir/atazanavir.

Estos son todos ejemplos de estudios que demuestran aplicaciones prácticas de inhibidores de proteasa elevados para alcanzar más supresión máxima y desarrollar una barrera mayor en contra del desarrollo de resistencia.

QD = una vez al día
BID = dos veces al día

Nuevos Agentes al Frente

Además provocando resistencia existen nuevas drogas bajo desarrollo que tienen nuevas mutaciones. Tipranavir es uno de los varios inhibidores de proteasa bajo estudio en ensayos clínicos esperando ganar aprobación de la FDA eventualmente. Como un compuesto no-peptídico, es el más avanzado en ensayos clínicos. Tipranavir ha demostrado ser activo en contra de hileras resistentes del VIH. Su dosis es como la de un inhibidor de proteasa elevado y se administra dos veces al día. Tipranavir está actualmente en las pruebas de la Fase III. Una anécdota es que los pacientes que están participando en un ensayo clínico con el tratamiento de tipranavir en Northstar en Chicago están demostrando un buen efecto virológico.

Tibotec-Virco, una compañía Bélgica, ha desarrollado varios compuestos que demuestran potente actividad antiviral. Su inhibidor de proteasa candidato, TMC-114, ha comenzado recientemente los primeros ensayos clínicos en los Estados Unidos (Fase II) y ha demostrado actividad antiviral remarcable en contra de casi todo nivel de resistencia mutante en pruebas de laboratorio.

Se está planeando el estudio de Fase II para TMC-125 de Tibotec para el mes de marzo del 2004. Un adicional no-nucleósido inhibidor de transcriptasa reversa, capravirine, desarrollado por la compañía farmacéutica Agouron, está en los ensayos de Fase III.

Grasa en el Cuerpo y la Lipodistrofia

Mientras se les administra tratamiento de por vida a las personas VIH-positivas, el potencial de más problemas y efectos secundarios a largo plazo ha crecido. Antes de HAART (tratamiento altamenta activo antiviral, por sus siglas en inglés), el síndrome de desgaste fue el más prevaleciente relacionado a la nutrición entre aquellos con SIDA. Sin embargo, desde que nuevas terapias más efectivas han resultado en aumento de supervivencia, los pacientes tienen que contender con anomalías en la forma de su cuerpo y la redistribución de grasa que está asociada con problemas del metabolismo. Las anomalías física han impactado a individuos sicológicamente, pero es probable que los lípidos elevados (niveles de grasa en la sangre) aumenten los riesgos de enfermedades cardiovasculares.

Las varias drogas antivirales se organizan el las mentes de los doctores de acuerdo a su potencial de causar problemas metabólicos y lipodistróficos (abnormalidades en la grasa del cuerpo). Como el uso a largo plazo de ciertos nucleósidos ha demostrado altos riesgos en desarrollar atrofia facial, su uso se ha reducido dramáticamente. Doctores experimentados conscientes de los varios estudios de lipodistrofia han resumido la información de varios estudios por si mismos comparando cambios en el metabolismo y hábito del cuerpo con ciertos regimenes de tratamiento. Esto se ha traducido eventualmente en aplicar los resultados en las clínicas con sus pacientes. Como es el caso con otros efectos secundarios, varios agentes son seleccionados basados en la toxicidad de otras drogas.

Ejemplos de ensayos clínicos importantes incluyen el estudio GS-903, que comparó a tenofovir y d4T en un régimen basado en Sustiva. Los resultados de GS-903 demostraron un aumento en incidencia de lípidos elevados y problemas relacionados a lipodistrofia en el grupo de d4T. En el estudio BMS-043, el tratamiento con atazanavir demostró una reducción en colesterol y triglicéridos. Las potenciales implicaciones son obvias: atazanavir puede eventualmente demostrar una asociación con menos problemas de lipodistrofia, pero estudios adicionales son necesarios. El desarrollo de drogas necesita incluir la investigación de la potencial ocurrencia de complicaciones relacionadas a la lipodistrofia para los nuevos agentes bajo ensayos clínicos.

Conclusión

Los tratamientos han alterado el curso de las personas infectadas con VIH de modo que los individuos bajo tratamiento óptimo ya no confrontan mortalidad diariamente. Sin embargo, la infección a largo plazo del VIH y sus medicamentos han creado varios retos para los doctores y sus pacientes. El desarrollo de drogas y tratamientos ha progresado dramáticamente hasta el punto donde nuevos individuos infectados pueden comenzar con un tratamiento que no es complejo pero que sí es más potente. Pacientes altamente experimentados pueden tener esperanzas porque existen nuevas opciones sofisticadas con opciones adicionales acercándose en un futuro cercano.

Daniel S. Berger, MD, es el Director Médico del centro privado de tratamiento e investigación del VIH más grande en Chicago, NorthStar Healthcare, y Profesor Clínico Asistente de Medicina en la Universidad de Illinois en Chicago. Usted puede comunicarse con el Dr. Berger escribiendo a DSBergerMD@aol.com o llamando al (773) 296-2400.

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